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Certains mouvements infimes d’atome distants qui ne sont pas directement impliqués dans la catalyse chez les enzymes règlent néanmoins leurs fonctions.

La subtile danse des atomes au cœur de l’activité des enzymes

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10 décembre 2015 // par Stéphanie Thibault
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Au-delà de la structure tridimensionnelle des enzymes, des mouvements infimes à l’échelle de la milli et même de la nanoseconde seraient une des clés du fonctionnement de ces protéines. L’équipe du professeur Nicolas Doucet, à l’INRS, a fait la preuve que même si certains acides aminés sont éloignés du site actif d’une enzyme, une modification dans leur flexibilité et dans leurs mouvements atomiques peut avoir un grand impact sur son activité. Sous-estimé jusqu’à présent, ce phénomène pourrait expliquer certains échecs en ingénierie des protéines et contribuer à améliorer la conception d’enzymes synthétiques fonctionnelles.

 

À la base, une enzyme est une nanomachine d’une efficacité inégalée qui force une réaction chimique. Elles interviennent dans tous les mécanismes biologiques des cellules. Comme toutes les protéines, elles sont constituées de chaînes d’acides aminés repliées et assemblées de façon très précise. Certaines, comme la ribonucléase A, sont si efficaces qu’elles peuvent catalyser la transformation de molécules chimiques plusieurs milliers de fois par seconde.

Dans cette étude, Donald Gagné, diplômé au doctorat en biologie de l’INRS dans le laboratoire du professeur Doucet, a analysé l’impact du retrait d’un groupe méthyle situé près d’une boucle distante du site de catalyse de la ribonucléase A, une modification très légère et qu’on penserait sans effet. Suivant cette mutation, la structure 3D de l’enzyme n’est aucunement affectée. Pourtant, l’affinité de la ribonucléase A pour les nucléotides, des molécules auxquelles elle doit se lier pour remplir sa fonction, s’en trouve quatre fois réduite. Comment cela est-il possible?

 

À l’aide principalement de techniques de cristallographie et de résonance magnétique nucléaire, permettant de scruter les protéines à une résolution atomique, Donald Gagné a comparé la ribonucléase A normale à la mutante. Il a observé que lorsque la ribonucléase A est modifiée, les nucléotides ne se positionnent pas correctement et ont plus de mal à se lier à l’enzyme. Ce repositionnement serait dû à une augmentation des mouvements de l’enzyme causée par l’élimination de ce groupe méthyle distant, qu’on pourrait imaginer comme créant des vibrations qui se propagent à travers la structure de l’enzyme jusqu’au site de catalyse.

 

Cette démonstration de l’importance de la dynamique d’une enzyme pourrait changer la façon dont on comprend les mécanismes des protéines et des enzymes. Alors qu’il était impossible par le passé de mesurer des mouvements à cette échelle, les chercheurs se sont attardés à la structure tridimensionnelle des  protéines pour en comprendre les fonctions. Déjà d’une impressionnante complexité, on sait désormais que les protéines sont en plus réglées par la subtile danse de leurs atomes.

 

À propos de la publication

Les travaux de cette recherche ont été effectués par Donald Gagné (INRS–Institut Armand-Frappier), Rachel L. French (University of Illinois at Chicago), Chitra Naryanan (INRS–Institut Armand-Frappier), Mijan Simonović (University of Illinois at Chicago), Pratul K. Agarwal (Oak Ridge National Laboratory) et Nicolas Doucet (INRS–Institut Armand-Frappier). L’article « Perturbation of the conformational dynamics of an active-site loop alters enzyme activity » a été publié dans la revue Structure (DOI : http://dx.doi.org/10.1016/j.str.2015.10.011). Cette recherche a bénéficié du soutien financier des National Institutes of Health (Etats-Unis), du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada et du Fonds de recherche Québec – Santé. ♦

 

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Article en lien avec cette publication :

Donald Gagné s’initie à la cristallographie des protéines à Chicago

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