Albert Descoteaux

Intérêts de recherche

Mécanismes moléculaires d'activation du macrophage

L'objectif à long terme de mon programme de recherche est une meilleure compréhension des mécanismes d'activation du macrophage. Cette connaissance est un pré-requis essentiel pour le développement de nouvelles approches pharmacologiques basées sur la manipulation sélective des voies de signalisation intracellulaires du macrophage afin de stimuler le système immunitaire.

Le macrophage joue un rôle important dans la réponse immunitaire grâce à son potentiel anti-microbien et anti-tumoral et à sa capacité à stimuler l'activité des lymphocytes T. Ces fonctions du macrophage ne sont pas constitutives, étant plutôt acquises (activation) en présence de molécules activatrices, telles des cytokines ou des molécules d'origine microbienne. En se liant à un récepteur à la surface d'un macrophage au repos, ces molécules activatrices stimulent des cascades biochimiques spécifiques, aussi appelées voies de signalisation intracellulaires, qui sont requises pour l'expression de gènes et la synthèse protéique. Cette série d'évènements intracellulaires culmine en l'acquisition de phénotypes permettant au macrophage de jouer son rôle dans la réponse immunitaire. 

Interactions entre le parasite Leishmania et le macrophage

Nous sommes aussi intéressés par l'interaction, aux niveaux cellulaire et moléculaire, entre le parasite Leishmania et le macrophage. Bien que l'intérieur d'un macrophage semble à prime abord un milieu très inhospitalier, de nombreux microbes (incluant virus, bactéries et protozoaires) ont choisi d'y élire résidence avec succès. Évidemment, ces microbes ont dû développer des stratégies leur permettant de déjouer ou manipuler la réponse immunitaire de l'hôte. Une de ces stratégies consiste à moduler en leur faveur les voies de signalisation intracellulaires du macrophage. L'étude des mécanismes sous-jacents nous permettra de mieux comprendre la régulation des fonctions du macrophage lors d'une infection.

Dans le macrophage, Leishmania se multiplie à l'intérieur d'une vacuole appelée phagolysosome. En utilisant des mutants de virulence génétiquement définis, nous avons observé que Leishmania possède la capacité de moduler la biogenèse de sa vacuole lors de l'établissement de l'infection. La détermination de la composition moléculaire des vacuoles induites par des mutants de virulence contribuera à élucider et comprendre des problèmes fondamentaux de pathogenèse microbienne.

Exclusion de la v-ATPase (vert) des phagosomes contenant des promastigotes du parasite L. donovani (rouge) (Vinet et al 2009)

Accumulation de F-actine (vert) autour de phagosomes contenant des promastigotes de L.chagasi (Lodge et al, 2005)

English version

Molecular mechanisms of macrophage activation

One of my objectives is to gain a better knowledge of the molecular mechanisms leading to macrophage activation. This is essential for the development of novel pharmacological approaches based on the selective manipulation of intracellular signalling pathways.

Because of their potent microbicidal and tumoricidal capacities, macrophages play a major role in the immune response. Macrophage functions are not constitutive, being rather acquired (activation) in the presence of molecules such as cytokines or microbial-derived products. Binding of these molecules at the surface of a resting macrophage triggers intracellular signalling pathways, leading to the induction of gene expression and protein synthesis. These intracellular events culminate in the acquisition of phenotypes allowing the macrophage to perform specific immune functions.

Interaction between the parasite Leishmania and macrophages

We also investigate the interaction between the intracellular parasite Leishmania and the macrophage. Although the inside of a macrophage seems inhospitable, several intracellular microbes chose the macrophage as a host cell. Of course, these microbes evolved various strategies to avoid or manipulate host immune defenses.  

In the macrophage, Leishmania proliferates within vacuoles known as phagolysosomes. Using genetically defined Leishmania virulence mutants, we have shown that this parasite can modulate the biogenesis of its vacuole during the establishment of infection. Defining the molecular composition of vacuoles induced by virulence mutants will contribute to our knowledge of basic microbial pathogenesis problems. 

Mots-clés :

Macrophage

Parasites

Leishmania

Phagosome