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By helene.simard - Posted on 13 décembre 2011

Suzanne Lemieux

Professeure honoraire

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Expertises

Récepteurs fonctionnels des cellules NK
Récepteurs Ly49 dans la régulation de l'immunité innée


450 687-5010
450 686-5501
suzanne.lemieux@iaf.inrs.ca

 

Centre INRS–Institut-Armand-Frappier
531, boul. des Prairies
Laval (Québec) H7V 1B7  CANADA

 


 

Intérêts de recherche

 

Les récepteurs fonctionnels des cellules NK

Les cellules NK (Natural Killer) sont des leucocytes impliqués dans la résistance contre le cancer et les maladies infectieuses ainsi que dans le rejet des greffes de moelle osseuse. L’activité cytotoxique de ces cellules est contrôlée par deux types de récepteurs membranaires à activité antagoniste. Leur engagement par des ligands naturels ou des anticorps monoclonaux engendre des signaux d’activation ou d’inhibition selon l’identité du récepteur impliqué. Certains de ces récepteurs se lient à des molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) présents à la surface de la majorité de nos cellules. Alors que les lymphocytes T sont activés par la reconnaissance du non-soi, les cellules NK sont au contraire tenues en échec par la reconnaissance des protéines du soi que sont les molécules CMH-I. Le choix pour une cellule NK de détruire ou d’épargner une cellule cible dépend de la balance entre les signaux opposés qu’elle aura reçus. En général, les signaux d’inhibition, qui désamorcent la machinerie lytique des cellules NK, dominent les signaux d’activation. Les cellules normales sont donc protégées de la destruction par les cellules NK en autant qu’elles expriment en quantité suffisante l’ensemble complet des ligands des récepteurs d’inhibition. La réduction de l’expression des molécules CMH-I ou leur modification, un phénomène courant lors d’infections virales ou de la croissance d’une tumeur, diminue ou parfois même annule l’interaction des récepteurs d’inhibition avec leurs ligands naturels et laisse ainsi la cellule cible vulnérable à l’activité lytique des cellules NK. Celles-ci ont donc comme fonction de vérifier l’intégrité des cellules de l’organisme et d’éliminer les cellules anormales potentiellement dangereuses.

 

Au cours des dernières années, un nombre croissant de récepteurs impliqués dans la reconnaissance des cellules cibles ont été identifiés sur les cellules NK humaines et des rongeurs. Chez la souris, la majorité des récepteurs d’inhibition des cellules NK sont codés par une famille de gènes appelée Ly49 qui compte également des gènes de récepteurs d’activation. La distribution cellulaire et l’activité fonctionnelle de plusieurs membres de cette famille de protéines membranaires sont encore inconnues faute de réactifs appropriés pour les étudier. Le fait qu'il s'agisse de molécules très homologues complique la sélection d'anticorps qui soient spécifiques d'un seul récepteur. Nous utilisons présentement une banque de phages recombinants exprimant des peptides caractéristiques de divers récepteurs comme mode de criblage pour la sélection de nouveaux réactifs qui sont requis pour que puisse être complétée l’étude de ces molécules qui règlent le fonctionnement des cellules NK.

 

D’autres travaux en cours concernent la caractérisation des signaux engendrés par l’engagement des récepteurs Ly49 avec leurs ligands de même que des conditions qui modulent leurs propriétés. Comme plusieurs récepteurs se lient à un grand nombre de ligands, l’intensité des signaux qu’ils peuvent transmettre devrait varier en fonction de plusieurs paramètres. Ainsi, l’identité de la molécule à laquelle se lie un récepteur, son affinité pour un ligand particulier et la densité relative des récepteurs et ligands concernés sont autant de variables potentiellement critiques. Nous nous intéressons également au rôle des cellules exprimant des récepteurs Ly49 particuliers dans le contrôle d’infections virales. Enfin, nous étudions la modulation de l’expression cellulaire de ces récepteurs par des cytokines qui sont des médiateurs produits par plusieurs types de cellules dont celles du système immunitaire. Une connaissance approfondie de la structure, des fonctions et de la régulation des récepteurs de cellules NK devrait éventuellement permettre d’accroître l’efficacité des cellules NK dans l’élimination des cellules tumorales ou infectées par des virus.

 

 

Publications

 

KIM, S., POURSINE-LAURENT, J., TRUSCOTT, S. M., LYBARGER, L., SONG, Y. J., YANG, L., FRENCH, A. R., SUNWOO, J. B., LEMIEUX, S., HANSEN, T. H. & YOKOYAMA, W. M. (2005)
Licensing of natural killer cells by host major histocompatibility complex class I molecules
Nature , 436, 7051, 709-713

 

FERNANDEZ, N. C., TREINER, E., VANCE, R. E., JAMIESON, A. M., LEMIEUX, S. & RAULET, D. H. (2005)
A subset of natural killer cells achieves self-tolerance without expressing inhibitory receptors specific for self-MHC molecules
Blood , 105, 11, 4416-4423

 

DESROSIERS, M. P., KIELCZEWSKA, A., LOREDO-OSTI, J. C., ADAM, S. G., MAKRIGIANNIS, A. P., LEMIEUX, S., PHAM, T., LODOEN, M. B., MORGAN, K., LANIER, L. L. & VIDAL, S. M. (2005)
Epistasis between mouse Klra and major histocompatibility complex class I loci is associated with a new mechanism of natural killer cell-mediated innate resistance to cytomegalovirus infection
Nature Genetics , 37, 6, 593-599

 

CHALIFOUR, A., ROGER, J., LEMIEUX, S. & DUPLAY, P. (2003)
Receptor/ligand avidity determines the capacity of Ly49 inhibitory receptors to interfere with T-cell receptor-mediated activation
Immunology , 109, 1, 58-67

 

ROGER, J., CHALIFOUR, A., LEMIEUX, S. & DUPLAY, P. (2001)
Cutting edge: Ly49A inhibits TCR/CD3-induced apoptosis and IL-2 secretion
Journal of Immunology , 167, 1, 6-10

 

POPKOV, M., SIDRAC-GHALI, A., LUSIGNAN, Y., LEMIEUX, S. & MANDEVILLE, R. (2001)
Inhibition of tumour growth and metastasis of human fibrosarcoma cells HT-1080 by monoclonal antibody BCD-F9
European Journal of Cancer , 37, 18, 2484-2492

 

SU, R. C., KUNG, S. K. P., SILVER, E. T., LEMIEUX, S., KANE, K. P. & MILLER, R. G. (1999)
Ly-49C(B6) NK inhibitory receptor recognizes peptide-receptive H-2Kb
Journal of Immunology , 163, 10, 5319-5330

 

GEORGE, T. C., ORTALDO, J. R., LEMIEUX, S., KUMAR, V. & BENNETT, M. (1999)
Tolerance and alloreactivity of the Ly49D subset of murine NK cells
Journal of Immunology , 163, 4, 1859-1867

 

DEPATIE, C., CHALIFOUR, A., PARÉ, C., LEE, S. H., VIDAL, S. M. & LEMIEUX, S. (1999)
Assessment of Cmv1 candidates by genetic mapping and in vivo antibody depletion of NK cell subsets
International Immunology , 11, 9, 1541-1551

 

SALCEDO, M., ANDERSSON, M., LEMIEUX, S., VAN KAER, L., CHAMBERS, B. J. & LJUNGGREN, H. G. (1998)
Fine tuning of natural killer cell specificity and maintenance of self tolerance in MHC class I-deficient mice
European Journal of Immunology , 28, 4, 1313-1319

 

ANDERSSON, M., FRELAND, S., JOHANSSON, M. H., WALLIN, R., SANDBERG, J. K., CHAMBERS, B. J., CHRISTENSSON, B., LENDAHL, U., LEMIEUX, S., SALCEDO, M. & LJUNGGREN, H. G. (1998)
MHC class I mosaic mice reveal insights into control of Ly49C inhibitory receptor expression in NK cells
Journal of Immunology , 161, 12, 6475-6479

 

GOSSELIN, P., LUSIGNAN, Y., BRENNAN, J., TAKEI, F. & LEMIEUX, S. (1997)
The NK2.1 receptor is encoded by Ly-49C and its expression is regulated by MHC class I alleles
International Immunology , 9, 4, 533-540

 

GEORGE, T., YU, Y. Y. L., LIU, J. X., DAVENPORT, C., LEMIEUX, S., STONEMAN, E., MATHEW, P. A., KUMAR, V. & BENNETT, M. (1997)
Allorecognition by murine natural killer cells: Lysis of T-lymphoblasts and rejection of bone-marrow grafts
Immunological Reviews , 155, 29-40

 

YU, M. W. N., LEMIEUX, S. & TALBOT, P. J. (1996)
Genetic control of anti-idiotypic vaccination against coronavirus infection
European Journal of Immunology , 26, 12, 3230-3233

 

BRENNAN, J., LEMIEUX, S., FREEMAN, J. D., MAGER, D. L. & TAKEI, F. (1996)
Heterogeneity among Ly-49C natural killer (NK) cells: Characterization of highly related receptors with differing functions and expression patterns
Journal of Experimental Medicine , 184, 6, 2085-2090

 

GOSSELIN, D., TURCOTTE, R. & LEMIEUX, S. (1995)
Phenotypic characterization of two cell populations involved in the acquisition of suppressor activity by cultured spleen cells from Mycobacterium lepraemurium-infected mice
Clinical and Experimental Immunology , 102, 3, 515-522

 

GOSSELIN, D., TURCOTTE, R. & LEMIEUX, S. (1995)
Cellular target of in vitro-induced suppressor cells derived from the spleen of Mycobacterium lepraemurium-infected mice and role of IFN-? in their development
Journal of Leukocyte Biology , 57, 1, 122-128

 

GOSSELIN, D., TURCOTTE, R. & LEMIEUX, S. (1994)
Influence of the Ity/Lsh/Bcg gene on the development of suppressor cell precursors in the early phase of the infection of mice with Mycobacterium lepraemurium
Clinical and Experimental Immunology , 96, 2, 218-224

 

CHOW, L. M. L., DAVIDSON, D., FOURNEL, M., GOSSELIN, P., LEMIEUX, S., LYU, M. S., KOZAK, C. A., MATIS, L. A. & VEILLETTE, A. (1994)
Two distinct protein isoforms are encoded by ntk, a csk-related tyrosine protein kinase gene
Oncogene , 9, 12, 3437-3448

 

MORELLI, L. & LEMIEUX, S. (1993)
Triggering of the cytotoxic activity of murine natural killer and lymphokine-activated killer cells through the NK2.1 antigen
Journal of Immunology , 151, 12, 6783-6793

 

GOSSELIN, P., LUSIGNAN, Y. & LEMIEUX, S. (1993)
The murine NK2.1 antigen: A 130 kD glycoprotein dimer expressed by a natural killer cell subset of the spleen, thymus and lymph nodes
Molecular Immunology , 30, 13, 1185-1193

 

TRUDEL, M., NADON, F., SEGUIN, C., BRAULT, S., LUSIGNAN, Y. & LEMIEUX, S. (1992)
Initiation of cytotoxic T-cell response and protection of Balb/c mice by vaccination with an experimental ISCOMs respiratory syncytial virus subunit vaccine.
Vaccine , 10, 2, 107-112

 

MORELLI, L., LUSIGNAN, Y. & LEMIEUX, S. (1992)
Heterogeneity of natural killer cell subsets in NK-1.1+ and NK-1.1- inbred mouse strains and their progeny
Cellular Immunology , 141, 1, 148-160

 

GOSSELIN, D., TURCOTTE, R. & LEMIEUX, S. (1992)
Cyclophosphamide treatment antagonizes the in vitro development of Mycobacterium lepraemurium-induced suppressor cell precursors
Clinical and Experimental Immunology , 89, 2, 185-191

 

LEMIEUX, S., OUELLET-TALBOT, F., LUSIGNAN, Y., MORELLI, L., LABRECHE, N., GOSSELIN, P. & LECOMTE, J. (1991)
Identification of murine natural killer cell subsets with monoclonal antibodies derived from 129 anti-C57BL/6 immune spleen cells
Cellular Immunology , 134, 1, 191-204

 

LEMIEUX, S., GOSSELIN, D., LUSIGNAN, Y. & TURCOTTE, R. (1990)
Early accumulation of suppressor cell precursors in the spleen of Mycobacterium lepraemurium-infected mice and analysis of their in vitro-induced maturation
Clinical and Experimental Immunology , 81, 1, 116-122

 

TURCOTTE, R. & LEMIEUX, S. (1989)
Unresponsiveness to Con A in spleen cell cultures of M. lepraemurium-infected mice is dependent on a defective expression of high-affinity IL-2 receptors rather than on a lack of IL-2 production.
Clinical and Experimental Immunology , 76, 1, 126-131

 

ST.-PIERRE, Y., HUGO, P., LEMIEUX, S., LUSSIER, G. & POTWOROWSKI, E. F. (1988)
Resistance to RadLV-induced leukemia: Non-participation of splenic natural killer cells
Leukemia , 2, 8, 551-553

 

LEMIEUX, S. & OUELLET-TALBOT, F. (1988)
Enrichment of murine splenic natural killer (NK) cells by the sequential elimination of non-NK cells
Journal of Immunological Methods , 113, 2, 193-203

 

TURCOTTE, R., CHAPUT, J. & LEMIEUX, S. (1984)
Enhancement of resistance in Mycobacterium lepraemurium infected C3H mice by treatment with sonicated M. lepraemurium or splenectomy
Clinical and Experimental Immunology , 56, 1, 97-104

 

TURCOTTE, R. & LEMIEUX, S. (1982)
Lack of a sustained protection against murine leprosy in C3H mice vaccinated with extracts of Mycobacterium lepraemurium in admixture with Mycobacterium bovis (BCG)
International Journal of Leprosy , 50, 4, 494-500

 

TURCOTTE, R. & LEMIEUX, S. (1982)
Mechanisms of action of Mycobacterium bovis BCG-induced suppressor cells in mitogen-induced blastogenesis
Infection and Immunity , 36, 1, 263-270

 

POTWOROWSKI, E. F., SIKORSKA, H. & LEMIEUX, S. (1982)
Selective induction of T-cell subsets capable of accelerating and retarding Lewis lung carcinoma
Immunology Letters , 5, 3, 133-136

 

LEMIEUX, S. (1977)
[Regulation of antibody secretion: observation made on cultured lymphoid cells from immune rabbit lymph nodes].
Annales d'immunologie. , 128 1-2, 131-132

 

 

Fonctions et biographie

 

Madame Suzanne Lemieux a obtenu son Ph.D. en biochimie à l'Université Laval en 1971. Après un stage postdoctoral de trois ans à l’Institut Pasteur de Paris, elle devient membre du corps professoral de l’Institut de Microbiologie et d’Hygiène de Montréal, qui prendra subséquemment le nom d'INRS-Institut Armand-Frappier, puis de Centre INRS-Institut Armand-Frappier. Madame Lemieux a assumé la direction du Centre de recherche en immunologie de 1990 à 1998 et a aussi été responsable du Laboratoire d’histocompatibilité de 1991 à 1997.

 

Madame Lemieux s’intéresse à la physiologie d’une population particulière de cellules immunitaires appelées Natural Killer (NK), qui jouent un rôle déterminant, et ce, tant en situation normale que pathologique.

 

 


English

 

 

Research Interests

 

The functional receptors of NK cells

Natural Killer (NK) cells are leukocytes involved in resistance to cancer and infectious diseases as well as in the rejection of bone marrow transplants. Two types of transmembrane receptors with antagonistic properties control the cytotoxic activity of NK cells. Upon their engagement with natural ligands or monoclonal antibodies (mAbs), on or off signals are generated depending on the identity of the receptors involved. Some of these receptors bind class I molecules of the major histocompatibility complex (MHC-I). While T lymphocytes are activated by the recognition of non-self peptides presented in the context of self MHC molecules, the cytotoxic activity of NK cells, to the contrary, is held in check by the recognition of self MHC-I. The decision for an NK cell to spare or kill an encountered cell depends on the balance between opposite signals. In general, inhibitory signals, which unprime the killing machinery of NK cells, are dominant over activating signals. Thus, normal cells are protected from NK cell killing as far as they express in sufficient quantity a complete set of inhibitory receptor ligands. In case of reduced or altered expression of MHC-I molecules, a phenomenon fairly common in cancer and viral diseases, interaction between inhibitory receptors and their natural ligands is interrupted leaving target cells susceptible to killing by NK cells. The role of NK cells would thus be to monitor cell integrity by constantly checking the appearance of surrounding cells and eliminating those with altered look that are potentially dangerous.

 

In the recent years, a growing number of receptors involved in target cell recognition have been identified on human and rodent NK cells. In the mouse, the majority of known inhibitory receptors belong to a family of proteins called Ly49 that also includes some activating receptors. The cell distribution and functional activity of most Ly49 receptors are unknown since no appropriate reagents are currently available for their study. The production of a complete panel of mAbs, each recognizing only one receptor, is difficult to achieve, due to the high degree of homology among members of this receptor family. We currently use a selective peptide phage display library for screening immune rat-derived hybridomas for the production of new anti-Ly49 mAbs. These reagents are needed in order to pursue the study of molecules playing a major role in the regulation of NK cell functions.

 

Other work in progress concerns the characterization of intracellular signals that are generated in NK cells following interactions of inhibitory receptors with their natural ligands. One of our aims is to identify how these signals are modulated. Since many receptors bind several ligands, the intensity of signals produced would likely vary according to different parameters. For example, the identity of the ligand involved, the affinity of a receptor for a given ligand and the level of expression of receptors and ligands on NK and target cell surface may all be critical. We are also evaluating the role of NK cell populations expressing particular Ly49 receptors in resistance to viral infections. Finally, we are studying the regulation of cell surface expression of Ly49 receptors and others with a set of cytokines that are mediators produced by many cell types including immune cells. A better knowledge of NK cell receptor structure, functions and regulation should help to improve the efficacy of NK cells in tumor and virus-infected cell killing.

 

 

Biography

 

Mrs. Suzanne Lemieux obtained her Ph.D. in Biochemistry in 1971 from Laval University. After 3 years of postdoctoral studies at the Institut Pasteur in Paris, she became a Faculty Member at the Institut de Microbiologie et d'Hygiene de Montréal, further renamed Institut Armand-Frappier. She was head of the Immunology Research Center from 1990-1998 and was also in charge of the Histocompatibility Laboratory from 1991-1997. She is currently a full professor at INRS-Institut Armand-Frappier.

 

Her main research interest is related to the physiology of a particular immune cell population named Natural Killer cells that play a major role in both normal and pathological conditions.