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Steven Laplante

Chimie médicinale

Innovation pharmacologique

Intérêts de recherche

Les recherches réalisées dans mon laboratoire se concentrent autour de la découverte de médicaments et d’outils pour étudier les propriétés de molécules d’intérêt. Notre objectif est d’explorer les étapes essentielles à la découverte de molécules thérapeutiques, en passant par l’identification de petits molécules « fragments » qui serviront de base au design de nouvelles drogues.
 
Nous travaillons spécifiquement à l’amélioration d’approches existantes, telle que la technique de recherche de ligands à partir de fragments moléculaires (méthode connue sous le nom FBLD pour fragment-based lead discovery). Cette technique permet de cribler des librairies de fragments de faibles poids moléculaires afin d’identifier ceux qui ont le meilleur potentiel de liaison pour activer ou inhiber une cible prédéterminée (protéines, ARN) dans différentes maladies infectieuses ou cancer. Une fois identifiés, ces fragments servent de base pour la conception de nouvelles drogues thérapeutiques (Fig. 1).
 
Bien qu’intéressante, cette technique présente plusieurs limites sur lesquelles les membres du laboratoire travaillent afin d’outrepasser les problèmes rencontrés par la technique FBLD et ainsi faciliter la découverte de composés de qualité. Chacune des étapes de la recherche de ligands à partir de fragments moléculaires est révisée et optimisée. Notamment, des logiciels permettant l’automatisation des données sont introduits à différentes étapes clés et différents concepts reliés à la chimie médicinale et à l’affinité des molécules sont développés pour faciliter la transformation des « candidats » identifiés en nouvelles drogues.
 
L’ensemble des travaux du laboratoire sont réalisés avec d’autres équipes au Harvard Medical School, Broad Institute et avec des compagnies comme NMX et Key Organics pour développer des nouvelles librairies de fragments à cribler. De nouvelles stratégies de criblage à partir de la spectroscopie à résonance magnétique nucléaire (NMR) ont d’ailleurs été appliquées avec succès à Boston, Montréal et San Francisco pour identifier des cibles thérapeutiques prometteuses contre le cancer, les maladies cardiovasculaires ou encore d’autres maladies infectieuses. L’analyse des données massives générées lors du criblage est facilitée par le développement de logiciels (Fig. 2). 
 
Enfin, nos recherches ont déjà mené à l’identification d’inhibiteurs sélectifs contre les pathogènes Leishmania (Fig. 3), Neisseria meningitidis de même que ceux causant la malaria et la tuberculose. Nos techniques sont utilisées à l’international dans plusieurs laboratoires via le Drug Discovery Network (DDN) et le réseau des Instituts Pasteur.
 

Fig. 1: Vue d’ensemble du projet visant à améliorer la technique de recherche de ligands à partir de fragments moléculaires. Une équipe multidisciplinaire travaille actuellement à l’amélioration des techniques FBLD. Cliquez sur l'image pour l'agrandir.
 
 
 
 
 

 

Fig. 2. Fragments identifiés lors du criblage RMN (DLBS/STD/T2-CPMG) réalisé grâce à un nouveau logiciel développé dans le laboratoire. Exemple de structure élucidée démontrant le site de liaison d’un complexe protéique. Plusieurs criblages sont en cours pour identifier des cibles contre le cancer, notamment. Cliquez sur l'image pour l'agrandir.

 
 
 
 
 
 
 

 
Fig. 3: Exemple concret de criblage phénotypique basé sur des fragments pour trouver des cibles contre le parasite Leishmania. Le fragment MAGA 005 a été découvert par cette méthode. Cliquez sur l'image pour l'agrandir.

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