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Yves St-Pierre

Cancer, métastases

Cancers hématologiques, cancer du sein, galectines, MMP,

Intérêts de recherche

 

Notre programme de recherche s’intéresse aux rôles des galectines dans le cancer. Les galectines représentent une famille de lectines conservées de manière évolutive. Elles ont été initialement décrites en 1975 dans l'anguille électrique Electrophorus electricus en tant que protéines solubles de faible masse moléculaire capables de se lier aux β-galactosides. Les 15 membres de la famille sont maintenant classés en fonction de leur structure et du nombre de domaines de reconnaissance des glucides (CRD). La sous-famille des galectines « prototypes » (galectine-1, -2, -5, -7, -10, -11, -13, -14 et -15) est constituée d’une protéine avec un seul CRD avec une courte séquence N-terminale. Dans cette sous-famille, le CRD existe sous la forme d'un monomère qui se dimérise de manière non covalente en solution. Les membres de la sous-famille de type « répétition en tandem » (galectine-4, -6, -8, -9 et -12) sont quant à eux constitutivement bivalents puisque leur gène code pour une seule protéine présentant deux CRD non identiques joints par une courte séquence peptidique. Il existe également une forme dite « chimérique » de galectine (la galectine-3) qui contient un seul CRD connecté à une queue polypeptidique responsable de la formation de multimères. En plus de la présence d'un CRD, toutes les galectines possèdent une structure tridimensionnelle hautement conservée à travers l’évolution et caractérisée par une topologie de type « jelly roll » composée de 11 ou 12 feuillets beta antiparallèles d'environ 135-140 acides aminés. Les principales différences structurales entre les galectines sont situées dans les régions de la boucle, qui contiennent les principales zones flexibles de galectines. On pense que ces différences structurelles entre les galectines sont responsables des variations au niveau des ligands et de leur fonction divergente.

 
Il est maintenant bien établi que les galectines sont exprimées à des niveaux anormalement élevés à la fois dans les cellules tumorales et dans les cellules péritumorales. Une fois libérées dans l'espace extracellulaire, les galectines se lient à des glycoconjugués contenant préférentiellement des beta-galactosides présents sur le squelette peptidique des récepteurs membranaires, facilitant ainsi l’agrégation des récepteurs glycosylés dans un treillis à la surface cellulaire. Une telle réticulation des récepteurs glycosylés déclenche la mort cellulaire ou l'activation d'autres signaux qui régulent le destin cellulaire. Sur les cellules immunitaires, cette cascade d'évènements régule à la fois les réponses immunitaires innées et acquises en détruisant parfois les cellules immunitaires, aidant ainsi les tumeurs à échapper à la réponse immunitaire anti-tumorale. La surexpression des galectines par les cellules cancéreuses contribue ainsi à l'immunosuppression locale et systémique chez les patients atteints de diverses formes de cancer. Un autre moyen par lequel les galectines contribuent au cancer est via leur liaison aux glycorécepteurs de surface cellulaire exprimés sur les cellules cancéreuses, les protégeant de la régulation négative via l'endocytose constitutive. Ce faisant, la sensibilité des cellules tumorales aux facteurs de croissance est augmentée, ce qui favorise la croissance des cellules cancéreuses. La liaison des galectines sur les cellules cancéreuses favorisera également leur comportement invasif en augmentant la motilité cellulaire et/ou en induisant l’expression de des gènes métastatiques, tels que mmp-9.

 
La plupart des études sur les galectines se sont concentrées sur les galectines-1 et -3. Notre laboratoire s'est intéressé à la galectine-7 il y a de nombreuses années en comparant le transcriptome des cellules cancéreuses hautement métastatiques et non métastatiques. Nous étions parmi le premier groupe de recherche à montrer que la galectine-7 joue un rôle central dans la progression du cancer, du moins pour certains types de cancer tels que le lymphome, le cancer du sein triple négatif et le carcinome ovarien. Nous explorons maintenant de nouveaux moyens par lesquels nous pourrions inhiber l'activité protumorigène de la galectine-7. Nous explorons également les fonctions cellulaires de galectines moins connues dans le cancer, telles que la galectine-8, la galectine-14 et d'autres. Pour ce faire, nous utilisons des modèles cellulaires in vitro générés par génie génétique. Nous utilisons également des matrices tissulaires construites à partir d'échantillons tumoraux de patients atteints de formes agressives de cancer, notamment des patients atteints de cancers à haut taux de mortalité pour lesquels il n'existe pas de traitement efficace.


Le développement de biomarqueurs pour le suivi des changements climatiques.

 

Depuis quelques années, notre équipe de recherche met à profit ses connaissances en immunologie moléculaire et dans le développement de biomarqueurs chez l’humain pour développer de nouveaux marqueurs moléculaires permettant de suivre les impacts à moyen et long terme des changements anthropogéniques sur les milieux aquatiques. Pour ce faire, nous étudions les cellules du système immunitaire de la moule bleue, une espèce sentinelle idéale pour l’études de la qualité des milieux marins. Nous étudions également le rôle des galectines chez la moule afin de mieux comprendre comment les fonctions de ces protéines se sont développées à travers l’évolution. Ces activités se déroulent en collaboration avec le Dr Stéphane Betoulle (Université de Reims) et de l’Institut Polaire Paul-Émile Victor (IPEV).

  

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Yves St-Pierre, professeur au Centre INRS-Institut Armand-Frappier

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